Kognitive Genomik der Lernverzögerung und der geringen Überwachung der sozialen Leistung bei Makaken

Jun 10, 2024

Wissenschaftliche Berichte Band 12, Artikelnummer: 16539 (2022) Diesen Artikel zitieren

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Kognitive Fähigkeiten und die zugrunde liegende neuronale Architektur stehen unter dem Einfluss der Genetik. Die kognitive Genomforschung erforscht die triadische Beziehung zwischen Genen, Gehirn und Kognition, wobei ihre Hauptstrategie genotypgesteuert ist. Hier zeigen wir, dass eine umgekehrte Strategie möglich ist, um neue Kandidatengene für bestimmte neurokognitive Phänotypen bei Makaken zu identifizieren. Zwei Affen, die ursprünglich an separaten psychologischen Studien beteiligt waren, zeigten Lernverzögerungen und ein geringes Maß an Überwachung der sozialen Leistung. Bei einem Affen waren im Vergleich zu den Kontrolltieren weniger Spiegelneuronen vorhanden, und im frontalen Kortex fehlte die Mu-Unterdrückung. Der andere Affe zeigte eine erhöhte visuelle Reaktionsfähigkeit sowohl im frontalen Kortex als auch im dopaminreichen Mittelhirn, mit einem Mangel an interarealer Synchronisation. Exomanalysen ergaben, dass die beiden Affen höchstwahrscheinlich Cousins ​​waren und gemeinsame Varianten in MAP2, APOC1 und möglicherweise HTR2C hatten. Diese phänotypgesteuerte Strategie in der kognitiven Genomik bietet ein nützliches Mittel zur Klärung der genetischen Basis phänotypischer Variation und zur Entwicklung von Makakenmodellen neuropsychiatrischer Störungen.

Kognitive Fähigkeiten und die ihnen zugrunde liegende neuronale Architektur stehen unter genetischem Einfluss1,2,3,4. Die Aufklärung der genomischen Grundlagen höherer kognitiver Funktionen ist seit langem ein Interesse der Genomwissenschaft. Jüngste Fortschritte in der Hochdurchsatztechnologie haben es möglich gemacht, die gesamten Genomsequenzen von Individuen zu deutlich geringeren Kosten zu bestimmen. Dieser Fortschritt hat zur Entwicklung eines interdisziplinären Wissenschaftsgebiets namens kognitive Genomik geführt2,3,5. Die Forschung im Bereich der kognitiven Genomik hat das Potenzial, die individuelle Variation kognitiver Merkmale genetisch zu bestimmen, was wiederum nicht nur zur Entwicklung von Tiermodellen für psychische Störungen beitragen, sondern auch das Verständnis der Evolutionsverläufe von Gen-Kognitions-Assoziationen fördern kann.

Die kognitive Genomforschung an nichtmenschlichen Primaten verfolgt hauptsächlich einen „Genotyp-gesteuerten“ Ansatz6. Bei dieser Strategie bestimmen Forscher die Gene von Interesse vor und untersuchen die kognitiven Aspekte, die mit den Polymorphismen der Zielgene verbunden sind. Bisher waren mehrere Gene Ziel der Studie: SLC6A4 (Serotonintransporter) für kognitive Flexibilität7 und sozialen Blick8 bei Makaken, SLC6A4 und TPH2 (Tryptophanhydroxylase 2) für affiliative Tendenzen9 bei Makaken und AVPR1A (Arginin-Vasopressin-Rezeptor 1A) für Sozialität10 und spiegeln die Selbsterkennung11 bei Schimpansen wider. Neben genotypgesteuerten Ansätzen ist auch ein umgekehrter „phänotypgesteuerter“ Ansatz möglich6. Dabei konzentrieren sich die Forscher auf Aspekte der Kognition und nicht auf Gene, die zwischen Individuen variieren, und versuchen, die genetischen Korrelate der kognitiven Variation zu bestimmen. Diese Strategie kann auf Tiere mit ungewöhnlichen kognitiven Phänotypen angewendet werden, die dann als nichtmenschliche Primatenmodelle für neuropsychiatrische Störungen verwendet werden können. Zwei seltene Kodierungsvarianten wurden in ABCA13 und HTR2C bei einem japanischen Makaken identifiziert, der spontan den autistischen Phänotyp exprimierte12.

Hier berichten wir über zwei Japanische Makaken (M593 und M639) mit erheblichen Lernverzögerungen unter Laborbedingungen. Beide Affen zeigten trotz unterschiedlicher Aufgabenbedingungen, d. h. einer sozialen Umkehrlernaufgabe (M593)13 und einem sozialen Pawlowschen Konditionierungsverfahren (M639)14, auch ein geringes Maß an Überwachung der Leistung anderer. Analysen der Gehirnaktivität mithilfe von Mikroelektroden zeigten Aspekte aufgabenbezogener Reaktionen in kortiko-subkortikalen Regionen, die sich statistisch von ihren Kontrollen unterschieden. Eine umfassende genetische Analyse mittels Exomsequenzierung ergab Verwandtschaftsbeziehungen zwischen den beiden Affen (höchstwahrscheinlich Cousins) und gemeinsame genetische Varianten in MAP2, APOC1 und möglicherweise HTR2C. Alle diese Gene wurden mit neuropsychiatrischen Störungen beim Menschen in Verbindung gebracht.

M593 (Macaca fuscata, männlich, zu Beginn der Experimente 5 Jahre alt) wurde in die Untersuchung der neuronalen Grundlagen der Überwachung sozialer Handlungen einbezogen13. Verhaltensauffälligkeiten bei M593 wurden im häuslichen Käfigzustand erst erkannt, als mit Verhaltenstrainingsprotokollen begonnen wurde. Doch bald nach der Einführung der Stangen-und-Halsband-Methode für den sicheren Transfer des Tieres aus der häuslichen Umgebung auf einen Primatenstuhl15 stellten wir fest, dass M593 langsamer lernte. M593 brauchte bis zu 5 Monate, um sich an diese Trainingsmethode zu gewöhnen, während andere Affen in unserem Labor typischerweise 1–2 Monate benötigten.

Anschließend installierten wir ein Versuchsgerät, das aus einem Startknopf und drei Zielknöpfen im Primatenstuhlzustand bestand (Abb. 1A). M593 wurde darauf trainiert, als Reaktion auf das Eintreffen eines der drei Ziele eine Bewegung zum Erreichen des Ziels durchzuführen. M593 benötigte 2 Monate, um diese einfache, visuell geführte Greifaufgabe zu erlernen (normalerweise brauchen Affen 1 Woche).

Verhaltensprozeduren in der Bedingung, dass es sich nicht um soziale Aufgaben handelt, für M593. (A) Abfolge von Ereignissen bei der visuell geführten Zielaufgabe. (B) Abfolge der Ereignisse bei der nicht-sozialen Umkehrlernaufgabe. Das richtige Ziel wurde alle 11–17 Versuche ohne vorherige Ankündigung gewechselt. Grüne Pfeile zeigen Wechselversuche an. (C) Leistungsbewertung in jedem Versuch nach Blockwechseln. Mittelwert ± SEM in Versuch 1 (dh Wechselversuch). Die Daten werden für verschiedene Trainingsphasen separat angezeigt. Eine Punktzahl von −1 wurde vergeben, wenn Affen im vorhergehenden Block ein richtiges Ziel wählten (Perseverationsfehler). Eine Punktzahl von 0 wurde vergeben, wenn die Affen im aktuellen Block das richtige Ziel auswählten. Eine Punktzahl von +1 wurde vergeben, wenn Affen ein Ziel auswählten, das im vorherigen und aktuellen Block falsch war (Erkundungsfehler).

Anschließend ging das Verhaltenstraining zur nächsten Phase über, die spezifischer auf das aktuelle Projekt zugeschnitten war. Die drei Ziele wurden gleichzeitig beleuchtet und der Affe musste nur eines davon auswählen, indem er darauf streckte (Abb. 1B). Das richtige, belohnte Ziel wurde für aufeinanderfolgende 11–17 Versuche (als „Block“ bezeichnet) auf eines der drei Ziele festgelegt und dann ohne vorherige Ankündigung auf eines der beiden verbleibenden Ziele im nächsten Block umgestellt (grüne Pfeile; Abb. 1B, unten). Während dieser Trainingsphase musste der Affe eine Umkehr-Lernaufgabe durchführen.

Im selben Projekt testeten wir zwei weitere Affen (M. fuscata, Männchen; M1486 und M1488), die als neurotypisch galten. Über ihre Verhaltens- und neuronalen Daten wurde bereits berichtet13. M1486 und M1488 dienten in der vorliegenden Studie als Kontrollen. Abbildung 1C zeigt den Aufgabenleistungsfortschritt von M593 und zwei Kontrollaffen, während sie die Umkehrlernaufgabe lernten. In der Aufgabe wurde die Wahl im ersten Versuch jedes Blocks („Wechselversuch“) als falsch (dh unbelohnt) angesehen, da der Blockwechsel nicht im Voraus signalisiert wurde. Nach diesem „Wechselfehler“ mussten die Affen im zweiten Versuch zu einem der beiden verbleibenden Ziele wechseln, anstatt weiterhin das Ziel auszuwählen, das im vorherigen Block richtig war („Perseverationsfehler“). Bei den Kontrollaffen ließ die Dominanz des Perseverationsfehlers im zweiten Versuch nach 3 (M1488) bzw. 5 (M1486) Trainingswochen nach. Bei M593 war der Perseverationsfehler jedoch nicht nur im zweiten Versuch, sondern auch in späteren Versuchen offensichtlich und ließ nach 7 Wochen nach (Abb. 1C).

Dem Verhaltenstraining folgte die Abschlussphase. Zu diesem Zeitpunkt wurde dem untersuchten Affen ein Affenpartner von Angesicht zu Angesicht vorgestellt (Abb. 2A). Der Kern dieser „sozialen“ Umkehrlernaufgabe blieb bis auf die Rollenzuweisung gleich: In jedem Versuch wurden die Rollen des Schauspielers und des Beobachters jeweils einem Affen zugewiesen. Die Rolle des Schauspielers, die durch das Aufleuchten des Startknopfes auf der Seite des Schauspielers angezeigt wurde, wurde nach jeweils drei Versuchen gewechselt. Als der Schauspieler das richtige Ziel auswählte, wurden beide Affen belohnt; Als der Schauspieler eine falsche Wahl traf, wurde keiner der Affen belohnt. Somit wurden beide Affen über die Richtigkeit der ausgeführten bzw. beobachteten Handlungen informiert.

Verhaltensprozeduren im sozialen Aufgabenzustand für M593. (A) Abfolge von Ereignissen in der Lernaufgabe zur sozialen Umkehr. M1, aufgezeichneter Affe oder Selbst; M2, Partner. Das richtige Ziel wurde alle 11–17 Versuche ohne vorherige Ankündigung gewechselt. Grüne Pfeile zeigen Wechselversuche an. Die Schauspielerrolle wechselte nach jeweils drei Versuchen zwischen M1 und M2. Beiden Affen wurde gleichzeitig ein Belohnungsfeedback präsentiert. (B) Zeitliche Verläufe der Leistungsgenauigkeit in Versuchen unmittelbar nach Partnerwechsel und Wahlfehlern. Mittelwert ± SEM. Beachten Sie die fortschreitende Leistungsabweichung bei M593. (C) Leistungsgenauigkeit in späteren Lernphasen (Tage 221–640). Mittelwert ± SEM; ns, nicht signifikant (zweiseitiger Welch-T-Test). (D) Blickverhalten. Das linke blaue Rechteck zeigt den Ziel-ROI an, wenn B1 korrekt war, und rote Punkte zeigen die Blickrichtung von M1 an. Rechts: Anteile des Blicks auf den Ziel-ROI an früheren und späteren Trainingstagen. Mittelwert ± SEM; ns, nicht signifikant (zweiseitiger Welch-T-Test).

Bei der Lernaufgabe „Soziale Umkehrung“ zeigte M593 andere Lernverläufe als die Kontrollaffen hinsichtlich der Art und Weise, wie die Affen die Informationen über die Wahl ihres Partners im vorangegangenen Versuch für ihre eigene Wahl im aktuellen Versuch nutzten. Um dies besser zu veranschaulichen, betrachten wir zwei Beispiele für die Entscheidungen des Partners, die zu einem Mangel an Belohnung führen. Der erste Fall trat bei Versuchen ohne Wechsel auf, bei denen die fehlende Belohnung durch die Wahl eines falschen Ziels durch den Partner verursacht wurde („Wahlfehler“-Fall). Der zweite Fall trat bei Wechselversuchen auf, bei denen die fehlende Belohnung durch die Auswahl des zuvor richtigen Ziels durch den Partner verursacht wurde („Wechselfehler“-Fall). Nach diesen Ergebnissen ohne Belohnung übernahm der untersuchte Affe die Rolle des Akteurs und sollte im Fall des Auswahlfehlers weiterhin das richtige Ziel auswählen (d. h. Ausbeutung aufgrund der Fortsetzung der gleichen Ziel-Belohnungs-Assoziation), jedoch andere Ziele auswählen der Fall eines Wechselfehlers (d. h. Erkundung aufgrund der Änderung der Ziel-Belohnungs-Assoziation). Wir fanden heraus, dass sich die Leistung mit der Übung in beiden Fehlerfällen bei den Kontrollaffen verbesserte (Abb. 2B, links und Mitte). Bei M593 war die Leistung nach den beiden Fehlerfällen jedoch allmählich dissoziiert: verbesserte Leistung im Fall des Umschaltfehlers und verschlechterte Leistung im Fall des Auswahlfehlers (Abb. 2B, rechts). Bemerkenswerterweise wurde dieses Muster der Verhaltensdissoziation zuvor beim autistischen Affen M34412 sowie beim neurotypischen Affen beobachtet, jedoch mit einer selektiven Blockade des Signalwegs vom ventralen prämotorischen Kortex (PMv) zum medialen präfrontalen Kortex (MPFC)13. Eine solche Verhaltensdissoziation kann dadurch erklärt werden, dass Tiere an der Strategie „Win-Bleib-Verliere-Schalter“ festhalten, die für die individuell durchgeführte Umkehrlernaufgabe am anpassungsfähigsten ist, in sozialen Umgebungen jedoch nicht anpassungsfähig ist12,13. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass M593, nicht jedoch M1486 und M1488, Schwierigkeiten bei der Überwachung und/oder Nutzung der Partneraktionsinformationen hatte. Mit längerer Übung lernte M593 jedoch schließlich, die Aufgabe vergleichbar gut zu erfüllen wie die Kontrollaffen (Abb. 2C). Beachten Sie, dass die Verhaltensdissoziation nicht durch eine bloße Abnahme der Aufmerksamkeit für die Wahl des Partners erklärt wurde (Abb. 2D).

Die Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns ergab keine offensichtliche strukturelle Anomalie bei M593. Um das neuronale Korrelat der Verhaltenseigenschaften von M593 zu identifizieren, führten wir neuronale Aufzeichnungen mit mehreren Standorten und mehreren Elektroden vom PMv und MPFC durch, während M593 die Lernaufgabe zur sozialen Umkehr durchführte. Die kortikalen Aufzeichnungsraten waren zwischen M593 und seinen Kontrollen konsistent (Abb. S1). Wie in der Literatur dokumentiert, bilden PMv und MPFC das Spiegelsystem16 bzw. das Mentalisierungssystem17 in sozialen Gehirnnetzwerken. Diese kortikalen Regionen sind zwei Frontalknoten für die Überwachung der sozialen Leistung18.

In Übereinstimmung mit unserem vorherigen Bericht über die Kontrollaffen13 wurden in M593 drei Arten von akteurbezogenen Neuronen identifiziert: der „Selbsttyp“, der selektiv oder bevorzugt auf die Selbstaktion reagierte, und der „Spiegeltyp“, der nicht differenziell auf die Selbstaktion reagierte Selbstaktion und Partneraktion sowie der „Partnertyp“, der selektiv oder bevorzugt auf die Partneraktion reagierte („Methoden“ zur Definition der neuronalen Klassifizierung). In diesen Neuronen unterschieden sich das Ausmaß und die Latenz der Reaktion auf die Aktionszielreize zwischen M593 und seinen Kontrollaffen nicht systematisch (Abb. S2). Die aus der Hauptkomponentenanalyse erhaltene Matrix ergab jedoch, dass M593 entfernte Positionen im Hauptraum einnahm (Abb. S3A). Wir fanden heraus, dass der Anteil der Spiegelneuronen an der Gesamtzahl der akteurbezogenen Neuronen bei M593 im Vergleich zu den Kontrollaffen signifikant geringer war (Tabellen 1 und 2). Der geringere Anteil an Spiegelneuronen wurde sowohl in PMv (Tabelle 1; M593 vs. M1486, P = 0,004; M593 vs. M1488, P = 0,037; Chi-Quadrat-Test) als auch in MPFC (Tabelle 2; M593 vs. M1486) bestätigt , P = 0,037; M593 vs. M1488, P = 0,038; Chi-Quadrat-Test). Für diese Neuronen unterschied sich das Ausmaß der Antwortmodulation zwischen M593 und den Kontrollaffen weder im PMv (Abb. S4A; Selbstaktion, P = 0,089; Partneraktion, P = 0,29; zweiseitige Welch-t- Test) oder MPFC (Abb. S4B; Selbstaktion, P = 0,34; Partneraktion, P = 0,28; zweiseitiger Welch-T-Test). Im PMv war der Anteil der Neuronen vom Selbsttyp bei M593 größer als bei den Kontrollaffen, mit einem geringfügig signifikanten Unterschied (M593 vs. M1486, P = 0,051; M593 vs. M1488, P = 0,098; Chi-Quadrat-Test).

Der Mangel an Spiegelneuronen wurde bereits im MPFC des Autisten M34412 berichtet. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass Spiegelneuronen bei Menschen mit Autismus-Spektrum-Störung möglicherweise nicht funktionieren19,20,21. Im menschlichen Gehirn ist eine invasive Einzelneuronenaufzeichnung außer für medizinische Diagnose- oder Therapiezwecke nicht möglich. Stattdessen wurden Veränderungen in der Funktion von Spiegelneuronen mithilfe eines mutmaßlichen elektroenzephalographischen Markers untersucht, der als „Mu-Unterdrückung“ bekannt ist. Beim Menschen ist Mu-Unterdrückung definiert als die Unterdrückung von Kopfhautpotentialen über dem frontalen Kortex im Alpha-Band während der Aktionsausführung und -beobachtung22,23. Bei Affen wurde konsistent über eine ähnliche Unterdrückung der hohen Betabandaktivität bei PMv13,24,25,26,27 und MPFC13 berichtet.

Wir fanden heraus, dass die Mu-Unterdrückung, gemessen unter Verwendung lokaler Feldpotentiale (LFPs) im hohen Betaband (23–30 Hz), im Gegensatz zu M593 im PMv (Abb. 3A) und im MPFC (Abb. 3B) vollständig fehlte die Kontrollaffen. Tatsächlich war die LFP-Leistung im hohen Betaband bei M593 überwiegend positiv. Diese Ergebnisse stützen die vorherrschende Ansicht, dass die Spiegelneuronenaktivität auf der Ebene einzelner Neuronen und die Mu-Unterdrückung auf der LFP-Ebene korrelieren. Zusätzlich zum Unterschied in der Mu-Unterdrückung war die LFP-Leistung im Gammaband bei M593 während der Selbstaktionen signifikant größer als bei den Kontrollaffen (P < 0,05, zweiseitiger Welch-T-Test; Abb. S5).

Fehlende Mu-Unterdrückung bei M593. (A) Links, vom PMv aufgezeichnete LFP-Spektrogramme für selbstkorrigierende Versuche (oben) und partnerkorrekte Versuche (unten). Vertikale Linien bei 1300 ms zeigen den Zeitpunkt der Belohnungsrückmeldung an. Rechts, quantitative Analysen der High-Beta-Band-Aktivität (23–30 Hz). Sternchen zeigen einen signifikanten Unterschied von Null an (*P < 0,05; **P < 0,01; Wilcoxon-Signed-Rank-Test). (B) LFP-Spektrogramme und High-Beta-Bandaktivität im MPFC. Gleiche Konventionen wie in (A).

M639 (M. fuscata, männlich, 9 Jahre alt zu Beginn der Experimente) wurde in die Untersuchung der neuronalen Grundlagen der Überwachung sozialer Belohnungen einbezogen14. Verhaltensauffälligkeiten wurden im häuslichen Käfigzustand oder während der Akklimatisierung an die Versuchsumgebung nicht erkannt. Als jedoch eine Version des Pawlowschen Konditionierungsverfahrens eingeführt wurde, stellten wir fest, dass M639 langsam lernte, wie unten beschrieben. Der Zweck dieses Konditionierungsverfahrens bestand darin, zu untersuchen, ob die Bewertung der eigenen Belohnung durch die Belohnung anderer beeinflusst wurde14. Zu diesem Zweck haben wir M639 einem Pawlowschen Konditionierungsverfahren unterzogen, indem wir zunächst einem Objektpartner gegenüber saßen (z. B. einer Wassersammelflasche; „nichtsozialer Zustand“), gefolgt von einem Affenpartner („sozialer Zustand“).

Im nichtsozialen Zustand wurde M639 mit mehreren fraktalen Reizen konditioniert, um eine flüssige Belohnung zu erhalten (Abb. 4A, oben). Jeder Versuch begann damit, dass in der Mitte des Displays ein Reiz präsentiert wurde. Eine Sekunde später wurde die Stimuluspräsentation abgebrochen und das Belohnungsfeedback (Lieferung einer Wasserbelohnung oder gar nichts) wurde zuerst dem Objektpartner und eine Sekunde später M639 („Selbst“) präsentiert. Die Übergabe der Wasserbelohnung an den Objektpartner und M639 wurde von einem tiefen bzw. hohen Ton begleitet.

Pawlowsche Konditionierungsverfahren für M639. (A) Oben, Abfolge von Ereignissen bei der nicht-sozialen Pawlowschen Konditionierung. Unten: Lerntage, die für die Entstehung der Leckdifferenzierung im selbstvariablen Block erforderlich sind. (B) Oben, Abfolge von Ereignissen in der sozialen Pawlowschen Konditionierung. Unten: Lerntage, die für die Entstehung der Leck-Differenzierung im Partner-Variablen-Block erforderlich sind. (C) Jedem konditionierten Reiz zugeordnete Belohnungswahrscheinlichkeit. P(self), Wahrscheinlichkeit der Selbstbelohnung. P(Partner), Wahrscheinlichkeit der Partnerbelohnung. (D) Anteile des Blicks auf den Stimulus-ROI während der Stimulusperiode. Mittelwert ± SEM; **P < 0,01, zweiseitiger Welch-T-Test. (E) Subjektive Wertmodulation, ausgedrückt im vorausschauenden Lecken. Mittelwert ± SEM; **P < 0,01, Korrelationstest nach Spearman. Variable Belohnungswahrscheinlichkeiten bezeichnen Belohnungswahrscheinlichkeiten, die in jedem Block variabel waren (entsprechend den farbigen Zahlenwerten in (C)). (F) Leckquote als Maß für das Ausmaß der subjektiven Wertmodulation. Mittelwert ± SEM; **P < 0,01, *P < 0,05, zweiseitiger Welch-T-Test. (G) Anteile des Blicks auf den Partner-ROI und des Selbstauslauf-ROI, als der Partner belohnt wurde (100–500 ms nach Übergabe der Belohnung an den Partner). Gleiche Konventionen wie in (D).

Wir haben zwei Versuchsblöcke entworfen, die sich im Belohnungskontext unterschieden. In einem Block, dem so genannten selbstvariablen Block (Abb. 4C, links), war die Belohnungswahrscheinlichkeit für M639 unterschiedlich, je nachdem, welcher der drei Reize präsentiert wurde (P = 0,25, 0,5 oder 0,75), wohingegen die Wahrscheinlichkeit dafür unterschiedlich war Die Belohnung des Objekts war unveränderlich (P = 0,2). Im Partnervariablenblock (Abb. 4C, rechts) war die Wahrscheinlichkeit der Belohnung des Objekts unterschiedlich, je nachdem, welcher der drei weiteren Reize präsentiert wurde (P = 0,25, 0,5 oder 0,75), während die Wahrscheinlichkeit der Belohnung für M639 unterschiedlich war unveränderlich (P = 0,2). In beiden Blöcken gab es eine Einschränkung, dass M639 belohnt werden konnte, wenn auch nicht immer, wenn der Objektpartner nicht belohnt wurde (exklusive Belohnungsempfänger). Die drei Reize in jedem Block wurden in pseudozufälliger Reihenfolge mit der gleichen Gesamtfrequenz präsentiert. Die beiden Blöcke wurden abwechselnd nach jeweils 120 Versuchen gefahren.

Im selben Projekt testeten wir zwei weitere Affen, die als neurotypisch galten (M. fuscata, Männchen; M1140 und M1969), als Kontrollen. Über ihre Verhaltens- und Nervendaten wurde bereits berichtet14. Wir haben das Ausmaß der Leckbewegung während einer Stimuluspräsentationsperiode als Maß für die Erwartung der Tiere an eine bevorstehende Belohnung quantifiziert. Bei den Kontrollaffen korrelierte die Leckstärke positiv mit der Wahrscheinlichkeit der Selbstbelohnung (Spearman-Korrelationstest, P < 0,01)14. Diese Leckdifferenzierung im selbstvariablen Block trat bereits am zweiten (M1140) und dritten (M1969) Trainingstag auf (Abb. 4A, unten). Bei M639 war das Auftreten der Leckdifferenzierung jedoch erheblich verzögert und trat am achtzehnten Trainingstag auf (Abb. 4A, unten). Diese Lernverzögerung könnte zumindest teilweise damit zusammenhängen, dass den belohnungsvorhersagenden Reizen bei M639 weniger Aufmerksamkeit geschenkt wird als bei den Kontrollaffen (Abb. 4D). Bei allen Affen war das Ausmaß des Leckens im Partnervariablenblock im nichtsozialen Zustand nicht differenziert (Spearman-Korrelationstest, P > 0,01), was darauf hindeutet, dass die Belohnung für das physische Objekt keinen Einfluss auf die Bewertung der eigenen Belohnung hatte.

Nachdem die Affen die Grundstruktur des Konditionierungsverfahrens gelernt hatten, ersetzten wir den Objektpartner durch den Affenpartner, um einen sozialen Kontext zu schaffen (Abb. 4B, oben). Folglich zeigten alle Affen zusätzlich eine Leckdifferenzierung im Partnervariablenblock, sodass die Leckstärke negativ mit der Wahrscheinlichkeit der Partnerbelohnung korrelierte (Abb. 4E). Dieser Befund legt nahe, dass der subjektive Wert der eigenen Belohnung mit zunehmender Wahrscheinlichkeit der Belohnung anderer Agenten abnimmt. Zu diesem Zeitpunkt verbrachten die drei Affen vergleichbar viel Zeit damit, den subjektiven Wertunterschied in Abhängigkeit von der Partnerbelohnung zu entwickeln (Abb. 4B, unten). Allerdings war die Größe des subjektiven Wertunterschieds bei M639 sowohl in Selbstvariablen- als auch in Partnervariablenblöcken signifikant geringer als bei M1140 und M1969 (Abb. 4F). Ein zusätzlicher Test ergab, dass die Kontrollaffen, wenn der Partneraffe eine Belohnung erhielt, den Partner länger ansahen als die eigene Auslaufregion, wohingegen M639 diese Partneraffen-Voreingenommenheit nicht zeigte (Abb. 4G). Diese Ergebnisse legen nahe, dass M639 im Vergleich zu den Kontrollaffen im Allgemeinen weniger empfindlich auf Belohnungen reagierte und anderen weniger Aufmerksamkeit schenkte.

Die MRT des Gehirns ergab keine offensichtliche strukturelle Anomalie bei M639. Um ein mögliches neuronales Korrelat der Verhaltenseigenschaften von M639 zu untersuchen, führten wir neuronale Aufzeichnungen an mehreren Standorten und mit mehreren Elektroden vom MPFC und den dopaminergen Mittelhirnkernen (DMN) durch, während M639 in das soziale Pawlowsche Konditionierungsverfahren eingesetzt wurde. Die kortikalen Aufzeichnungsraten waren zwischen M639 und seinen Kontrollen konsistent (Abb. S6).

In Übereinstimmung mit unserem vorherigen Bericht über Kontrollaffen14 wurden im MPFC von M639 vier Arten von belohnungsbezogenen Neuronen identifiziert: „Selbsttyp“, der die Wahrscheinlichkeit von Selbstbelohnungen kodiert, „Partnertyp“, der die Wahrscheinlichkeit von Partnerbelohnungen kodiert, „Spiegeltyp“, der beide Belohnungen kodiert, und „Werttyp“, der den subjektiven Belohnungswert kodiert („Methoden“ zur Definition der neuronalen Klassifizierung). Allerdings war der Anteil belohnungsbezogener Neuronen unter allen untersuchten Neuronen bei M639 in beiden frühen Phasen (151–450 ms nach Beginn des Reizes; Tabelle S1; M639 vs. M1140, P = 3,4 × 10–18) signifikant geringer als bei den Kontrollaffen ; M639 vs. M1969, P = 5,4 × 10–6; Chi-Quadrat-Test) und spät (701–1000 ms ab Reizbeginn; Tabelle S2; M639 vs. M1140, P = 8,0 × 10–22; M639 vs. M1969 , P = 4,6 × 10–10; Chi-Quadrat-Test) Epochen. Der Mangel an belohnungsbezogenen Neuronen war hauptsächlich mit geringeren Anteilen des Selbsttyps in der frühen Epoche (Tabelle S1) und aller Typen in der späten Epoche (Tabelle S2) verbunden.

Auf neuronaler Ebene unterschied sich M639 auch in der visuellen Reaktionsfähigkeit und interarealen Koordination von seinen Kontrollen. Wenn belohnungsvorhersagende visuelle Reize präsentiert wurden, war die Amplitude der LFP-Reaktionen sowohl im MPFC als auch im DMN bei M639 deutlich größer als bei den Kontrollaffen (Abb. 5A, B). Darüber hinaus war die Latenz der visuellen Reaktionen bei M639 in beiden kortiko-subkortikalen Regionen durchweg kürzer als bei den Kontrollaffen (Abb. 5C). Im DMN zeigten einzelne Dopamin-Neuronen auch visuelle Reaktionen mit kurzer Latenz (Abb. S7). Die aus der Hauptkomponentenanalyse erhaltene Matrix ergab, dass M639 wie M593 entfernte Positionen im Hauptraum einnahm (Abb. S3B).

Neuronale Aktivitätseigenschaften in M639. (A) Reaktionen von LFPs auf konditionierte Reize. Graue Rechtecke weisen auf frühe LFP-Komponenten hin. (B) Gleichgerichtete Amplitude früher LFP-Komponenten. Mittelwert ± SEM. Selbst, selbstvariabler Block. Partner, Partnervariablenblock. **P < 0,01, zweiseitiger Welch-T-Test. (C) Latenz früher LFP-Komponenten. Gleiche Konventionen wie in (B). (D) Kohärenz zwischen MPFC und DMN. (E) Kausaler Informationsfluss-Bias. Die Werte geben den Anteil der Kanalpaare mit signifikanter Granger-Kausalität vom MPFC zum DMN (Richtung von oben nach unten) abzüglich des Anteils der Kanalpaare mit signifikanter Granger-Kausalität vom DMN zum MPFC (Richtung von unten nach oben) an. *P < 0,05, **P < 0,01, zweiseitiger Welch-T-Test. Rote Sterne zeigen einen signifikanten Unterschied von Null an (P < 0,01, zweiseitiger Wilcoxon-Signed-Rank-Test). Andere Konventionen sind die gleichen wie in (B).

Bei den Kontrollaffen war die Feld-Feld-Kohärenz zwischen MPFC und DMN während der Stimulus-Präsentationsperiode erhöht (Abb. 5D, oben und Mitte). Dieser Anstieg war in niedrigeren Frequenzbändern deutlicher (Abb. S8). Bei M639 war der Kohärenzanstieg jedoch praktisch nicht vorhanden (Abb. 5D, unten). Darüber hinaus war die Richtung des Informationsflusses zwischen den beiden Regionen, gemessen anhand der Granger-Kausalität, in M639 einzigartig. Bei den Kontrollaffen verlief der Informationsfluss überwiegend von oben nach unten vom MPFC zum DMN (Abb. 5E; positive Werte). In M639 erfolgte der vorherrschende Fluss in der Bottom-Up-Richtung vom DMN zum MPFC (Abb. 5E; negative Werte).

M593 und M639 zeigten gemeinsame Verhaltensphänotypen, die am besten als Lernverzögerung und geringe Überwachung der sozialen Leistung beschrieben werden können. Diese phänotypischen Merkmale wurden auch bei M34412 beobachtet. Wir haben daher versucht, mögliche genetische Korrelate der Verhaltensphänotypen zu bestimmen, die den drei Affen gemeinsam sind. Wir prüften zunächst die Möglichkeit, dass zwischen ihnen Verwandtschaftsbeziehungen bestanden. Eine groß angelegte genetische Analyse mit der KING-Software28 schätzte den Verwandtschaftskoeffizienten zwischen M593 und M639 auf 0,0615, was darauf hindeutet, dass es sich bei diesen beiden Affen höchstwahrscheinlich um Cousins ​​handelte. Der Verwandtschaftskoeffizient zwischen M593 und M344 und zwischen M639 und M344 betrug −0,0506 bzw. 0,0029, was darauf hindeutet, dass M344 keine offensichtliche Verwandtschaft mit M593 oder M639 hatte.

Als nächstes führten wir eine umfassende Genomsequenzierung (Exom) durch, um nach genetischen Varianten zu suchen, die bei M593, M639 und M344 häufig vorkamen, bei den Kontrollaffen (M1486, M1488, M1140 und M1969) jedoch fehlten. Alle sieben in dieser Studie verwendeten Affen waren männlich. Bei diesem Screening konzentrierten wir uns auf Funktionsverluste oder Missense-Mutationen, die Berichten zufolge mit Störungen des menschlichen Gehirns in Zusammenhang stehen. Wir haben uns auch auf Varianten konzentriert, deren Häufigkeit in der allgemeinen Makakenpopulation unter 10 % liegt (n = 1235; M. fuscata, n = 789; Macaca fascicularis, n = 326; Macaca mulatta, n = 120). Die Genannotation basierte auf dem National Center for Biotechnology Information (NCBI; Version 103) und Ensembl Gene Predictions (Ensembl; Version 104).

Drei genetische Varianten erfüllten die oben genannten Bedingungen. Die erste Variante war eine Missense-Mutation in MAP2 (Chromosom 12: 97.032.118; M593, homozygot; M639, homozygot; M344, heterozygot) (Abb. 6A). MAP2 kodiert für Mikrotubuli-assoziiertes Protein 2. Die Häufigkeit des Auftretens dieser Variante betrug 1,9 % für Homozygoten (n = 23/1235) und 5,9 % für Heterozygoten (n = 73/1235) in der Makakenpopulation. Die zweite Variante war eine Missense-Mutation in APOC1 (Chromosom 19: 44.953.713; M593, heterozygot; M639, homozygot; M344, heterozygot) (Abb. 6B). APOC1 kodiert für Apolipoprotein C1. Die Häufigkeit des Auftretens dieser Variante betrug 2,2 % für Homozygoten (n = 27/1235) und 14,7 % für Heterozygoten (n = 182/1235) in der Bevölkerung. Die Genanmerkungen für MAP2 und APOC1 stimmten zwischen NCBI und Ensembl überein.

Genetische Mutationen, die speziell bei Affen mit Lernverzögerung und geringer Überwachung der sozialen Leistung identifiziert wurden. (A) Exomsequenz-Leseabdeckung auf MAP2 bei den Fallaffen (M593, M639 und M344) und Kontrollaffen (M1140, M1486, M1488 und M1969), die eine Adenin-zu-Guanin-Mutation zeigt. Diese Missense-Mutation veränderte die Aminosäuren von Isoleucin zu Valin bei den drei Fallpersonen, nicht bei den Kontrollpersonen. Die Genotypen und die Lesetiefe (Anzahl der Sequenzlesevorgänge) jeder Mutationsstelle werden dargestellt. (B) Lesen Sie die Berichterstattung über APOC1 bei denselben sieben Affen. Diese Mutation war auch eine Missense-Mutation (Änderung der Aminosäure von Leucin zu Phenylalanin), die speziell bei den Fallaffen identifiziert wurde. (C) Lesen Sie die Berichterstattung über HTR2C im Fall und kontrollieren Sie Affen. Abhängig vom verwendeten Genannotationsmodell kann der phänotypische Effekt dieser Mutation variieren; Im NCBI-Modell handelt es sich bei der Mutation um eine Nonsense-Mutation und es erscheint ein Stoppcodon. Im Vergleich dazu ist die Mutation im Ensembl-Modell eine synonyme Substitution und dürfte nur geringe Auswirkungen auf den Phänotyp haben. Beachten Sie, dass sich HTR2C auf Chromosom X befindet; Daher ist der Genotyp der sieben männlichen Affen monoallelisch.

Die dritte Variante war eine Nonsense-Mutation in HTR2C (Chromosom X: 111.431.585; hemizygot für alle Zielaffen) (Abb. 6C). HTR2C befindet sich auf dem X-Chromosom und kodiert für den 5-Hydroxytryptamin (Serotonin)-Rezeptor 2C. Die Häufigkeit des Auftretens dieser Variante lag bei Hemizygoten (n = 8/411) in der männlichen Bevölkerung bei 1,9 %. Diese Variante, die in der sogenannten verkürzten Isoform vorliegt, wurde in M344 auf der Grundlage einer früheren Version von Ensembl (Version 78)12 gemeldet. Obwohl auf NCBI basierende Anmerkungen immer noch vorhersagen, dass diese Variante eine Nonsense-Mutation verursacht, wird sie gemäß der neuesten Version von Ensembl (Version 104) als stille Mutation betrachtet. Weitere Mutationen mit Funktionsverlust, die einzeln in M593, M639 und M344 gefunden wurden, sind in Tabelle S3 aufgeführt.

Wir haben die neuronalen und genetischen Korrelate von Lernverzögerungen und einem geringen Grad an sozialer Leistungsüberwachung bei zwei Japanmakaken (M593 und M639) unter Laborbedingungen nachgewiesen. Abgesehen von einer langsameren Gewöhnung an die experimentelle Umgebung zeigte M593 Obsessionen mit Regeln, die sich in anhaltenden Beharrlichkeitsfehlern und Wahlstrategien widerspiegelten, die auf eine maladaptive Überwachung sozialer Handlungen schließen ließen. Das gleiche Muster an Wahlstrategien wurde beim autistischen Affen M34412 sowie bei einem (M1488) der Kontrollaffen nach selektiver Blockade des PMv-zu-MPFC-Signalwegs berichtet13. Bei M639 beobachteten wir eine deutliche Verzögerung beim Erwerb der klassischen Konditionierung, eine allgemein geringe Sensibilität gegenüber Belohnungswahrscheinlichkeiten und Gleichgültigkeit gegenüber den Ergebnissen anderer. Exomanalysen ergaben, dass M593 und M639 genetische Ähnlichkeiten aufwiesen, was darauf hindeutet, dass es sich höchstwahrscheinlich um Cousins ​​handelte. Darüber hinaus wiesen M593, M639 und das zuvor berichtete M344 seltene Kodierungsvarianten in MAP2, APOC1 und HTR2C auf. Obwohl die neueste Annotation für HTR2C zwischen NCBI (Version 103) und Ensembl (Version 104) nicht konsistent ist und daher die ätiologische Relevanz dieses Gens für die beobachteten Phänotypen nicht eindeutig bestimmt werden kann, legen unsere Ergebnisse die Möglichkeit nahe, dass MAP2, APOC1 und Möglicherweise sind HTR2C mit dem phänotypischen Ausdruck von langsamem Lernen, schlecht angepasster Leistungsüberwachung anderer, Systembesessenheit und egozentrischer Aufmerksamkeitspriorität verbunden, wie sie häufig bei neurologischen Entwicklungsstörungen beobachtet werden.

MAP2 kodiert für ein neuronenspezifisches Zytoskelettprotein, das während der Entwicklung eine Rolle bei der dendritischen Verzweigung spielt29. Die Möglichkeit, dass MAP2 an neuropsychiatrischen Erkrankungen beteiligt ist, wurde bei Kindern mit 2q34-Deletion beschrieben, die autistische und Rett-ähnliche Merkmale30,31 oder Entwicklungsverzögerungen, Epilepsie und Probleme bei der sozialen Distanzregulierung und Impulskontrolle aufwiesen32. Die Expressionsniveaus von MAP2 sind im Frontalcortex bei erwachsenen Autisten deutlich reduziert33. MAP2 wird bei schizophrenen Personen im primären auditorischen Kortex unterschiedlich phosphoryliert, was vermutlich die Bindung dieses Proteins an Mikrotubuli verringert34. Ein weiterer Beweis deutet darauf hin, dass MAP2 an der Induktion einer Langzeitpotenzierung im Hippocampus der Maus beteiligt ist35, was auf die Rolle von MAP2 beim Lernen und Gedächtnis hinweist.

APOC1 kodiert für Apolipoprotein C1, das in Astrozyten im Zentralnervensystem nachgewiesen wird36. APOC1-Polymorphismen wurden mit einem erhöhten Risiko für die Alzheimer-Krankheit37,38 und altersbedingten Gedächtnisstörungen39 in Verbindung gebracht. Die Expressionsniveaus von APOC1 sind im frontalen Kortex von Alzheimer-Patienten verringert36.

HTR2C kodiert für einen dominanten Subtyp des Serotoninrezeptors im Zentralnervensystem. Der Rezeptorsubtyp 2C wird bevorzugt im Striatum, Hippocampus, Hypothalamus, der Substantia nigra, der Amygdala und neokortikalen Bereichen exprimiert40,41,42,43. Laut NCBI-Anmerkung führt die in M593 und M639 identifizierte Mutation zur Eliminierung der letzten 70 Aminosäuren der verkürzten Isoform12. Diese Isoform ist das primäre Transkript im Gehirn von Makaken während früher Entwicklungsperioden12. Der Serotonin-2C-Rezeptor wird mit verschiedenen neuropsychiatrischen Störungen in Verbindung gebracht, wie z. B. Essstörung, Krampfanfällen44, Prader-Willi-Syndrom45, Depression, bipolarer Störung46,47,48 und autistischem Verhalten49.

M593 teilte Verhaltensmerkmale mit M344, das als natürlich vorkommendes Modell der Autismus-Spektrum-Störung gilt12. Zu diesen Merkmalen gehörte die unflexible Einhaltung von Routinen und die unangepasste Überwachung der Handlungen anderer. Unser bemerkenswertes Ergebnis war, dass der Anteil der Spiegelneuronen im PMv und im MPFC bei M593 signifikant niedriger war als bei den Kontrollaffen. Es wurde angenommen, dass Spiegelneuronen im Spiegelsystem bei Menschen mit Autismus-Spektrum-Störung dysfunktional sind19,20,21. Eine Reihe von Erkenntnissen aus bildgebenden Verfahren am Menschen und elektroenzephalographischen Untersuchungen stimmen mit dieser „Hypothese des zerbrochenen Spiegels“ überein22,50,51,52. Angesichts der Tatsache, dass Spiegelneuronen nur auf der Ebene einzelner Neuronen definiert werden können, gibt es jedoch keinen direkten Beweis für die Hypothese des gebrochenen Spiegels. Vor diesem Hintergrund liefert die vorliegende Studie den ersten Beweis für eine mangelhafte Organisation von Spiegelneuronen im PMv, einem kritischen Knoten im Spiegelsystem.

Anstatt direkt von Spiegelneuronen aufzuzeichnen, haben sich Humanstudien auf das Phänomen der Mu-Unterdrückung als nichtinvasiven, elektrophysiologischen Marker der Spiegelneuronenaktivität verlassen. Die Mu-Unterdrückung beim Menschen wird als Unterdrückung von Kopfhautpotentialen im Alpha-Band während der Aktionsausführung und -beobachtung charakterisiert; Diese Unterdrückung fehlt bei Menschen mit Autismus-Spektrum-Störung22,23. Allerdings sind Zusammenhänge zwischen der Aktivität von Spiegelneuronen auf der Ebene einzelner Neuronen und der Mu-Unterdrückung auf der Ebene des Feldpotentials spekulativ. In dieser Studie haben wir gezeigt, dass die Mu-Unterdrückung bei den Affen PMv und MPFC fehlt, die proportional weniger Spiegelneuronen hatten als die Kontrollaffen. Unsere Ergebnisse stützen die vorherrschende Hypothese, dass die Funktionsstörung von Spiegelneuronen ein neurobiologischer Marker für den autistischen Phänotyp ist und das Fehlen einer Mu-Unterdrückung ein elektrophysiologischer Marker für die Funktionsstörung von Spiegelneuronen ist.

Zusätzlich zur fehlenden Mu-Unterdrückung gab es einen weiteren Unterschied in den LFP-Spektrogrammen zwischen M593 und seinen Kontrollaffen während der Eigenhandlungen. Bei den Kontrollaffen war der Anstieg der LFP-Leistung überwiegend in den Delta-, Theta- und Alpha-Banden zu verzeichnen. Bei M593 stieg die LFP-Leistung diffus an, einschließlich des Gamma-Frequenzbandes. Obwohl die funktionale Bedeutung dieses Unterschieds noch ermittelt werden muss, besteht eine Möglichkeit darin, dass eine ausgeprägte Gammabandleistung mit einer erhöhten Aufmerksamkeitspriorität für die Selbsthandlungen verbunden sein könnte, da die Gammabandaktivität mit Aufmerksamkeitsprozessen53,54 und einer erhöhten Gammabandaktivität verbunden ist. Bandaktivität kann im autistischen Gehirn beobachtet werden55,56.

Bei M639 beobachteten wir eine verbesserte visuelle Reaktionsfähigkeit sowohl im kortikalen (MPFC) als auch im subkortikalen (DMN) Bereich. Wir beobachteten auch das Überwiegen des Informationsflusses in der Bottom-up-Richtung (d. h. DMN zu MPFC), im Gegensatz zur Top-down-Richtung, die bei den Kontrollaffen beobachtet wurde14. Die funktionelle Bedeutung dieser neuronalen Phänotypen ist nicht sofort klar. Wir spekulieren jedoch, dass Ersteres mit einem Ungleichgewicht zwischen erregenden und hemmenden neuronalen Signalen verbunden sein könnte. Es wurde postuliert, dass einige Formen von Autismus durch ein unverhältnismäßig hohes Maß an Erregung in sensorischen, mnemonischen, sozialen und emotionalen Systemen verursacht werden57. Eine solche erregende Voreingenommenheit kann zu einer Überempfindlichkeit gegenüber sensorischen Eingaben und Impulsivität führen, wie sie typischerweise bei Menschen mit Autismus-Spektrum-Störung bzw. Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung beobachtet werden58. Der letztgenannte Befund, d. h. eine Verzerrung des Informationsflusses von unten nach oben, könnte das Tier gegenüber anderen gleichgültig machen, wenn man bedenkt, dass der MPFC ein entscheidender Knotenpunkt ist, der an der Moderation des eigenen Selbst und anderer beteiligt ist17.

Bei M639 war der Anteil belohnungsbezogener Neuronen deutlich geringer als bei den Kontrollaffen. Im Gegensatz zu M593, wo die Spiegelneuronen im Vergleich zu den Kontrollen kleiner waren, war der relative Mangel an aufgabenbezogenen Neuronen in M639 nicht zelltypspezifisch. Dieser Befund legt nahe, dass die funktionelle Rolle von „Spiegelneuronen“ zwischen Aktions- und Belohnungsdomänen unterschiedlich ist. Es ist denkbar, dass aktionsbezogene Spiegelneuronen auf laufende sichtbare Bewegungen des Selbst und anderer reagieren, während belohnungsbezogene Spiegelneuronen auf die Wahrscheinlichkeit einer bevorstehenden Belohnung für sich selbst und andere reagieren. Die Wahrscheinlichkeit von Ereignissen an sich ist nicht direkt beobachtbar und wird nur durch wiederholte Erfahrungen erworben. Vor diesem Hintergrund könnten spiegelartige Neuronen im Belohnungsbereich, zumindest in unserem Aufgabenkontext, Informationen auf einer abstrakteren Ebene kodieren.

Wir sollten zwei Fragen bezüglich der Einschränkungen der Interpretation aufgrund des experimentellen Designs diskutieren. Das erste betrifft die geringe Anzahl der beteiligten Tiere. In der vorliegenden Studie wurden nur drei Affen – ein Fallaffe und zwei Kontrollaffen – in jeder Aufgabenbedingung Verhaltens- und elektrophysiologischen Tests unterzogen. Obwohl Unterschiede im Verhalten und in den neuronalen Eigenschaften auf der Grundlage statistischer Signifikanz zwischen den Fall- und Kontrollaffen berichtet wurden, stimmt es auch, dass diese Eigenschaften oft variabel und zwischen den Kontrollaffen statistisch unterschiedlich waren. Diese Variabilität machte es schwierig zu beurteilen, ob die Fallaffen von der Verteilung der Kontrollaffen abwichen und als „einzigartig“ beschrieben werden konnten. Zweitens wurden die beiden Fallaffen anhand unterschiedlicher Verhaltensaufgaben untersucht, nämlich M593 bei operanter Konditionierung und M639 bei klassischer Konditionierung. Beim phänotypgesteuerten Ansatz wissen die Forscher jedoch nicht im Voraus, welche Affen potenziell abweichende Verhaltensphänotypen aufweisen würden. Vielmehr kommt es meist vor, dass Affen unter der Annahme, sie seien neurotypisch, blind verschiedenen experimentellen Projekten zugeordnet werden. Aus diesem Grund ist eine detaillierte Vorausplanung in der phänotypgesteuerten kognitiven Genomik technisch anspruchsvoll. Vor diesem Hintergrund ist die Anhäufung von Affen mit ähnlichen Phänotypen sowie einer Reihe neuronaler und genetischer Profile von entscheidender Bedeutung, genau wie klinische Fallberichte beim Menschen. Trotz der Unterschiede in den Aufgabenkontexten fanden wir bei den Fallaffen gemeinsame Verhaltensphänotypen. Dieser Punkt ist wichtig, da bei Autismus-Spektrum-Störungen Defizite in der sozialen Kommunikation und sozialen Interaktion nicht auf einen bestimmten Kontext beschränkt sind, sondern dauerhaft über mehrere Kontexte hinweg beobachtet werden58.

Zusammenfassend haben wir gezeigt, dass die beiden Makaken eine Lernverzögerung und ein geringes Maß an Überwachung der sozialen Leistung aufwiesen. Tiere mit potenziell pathologischen kognitiven Verhaltensphänotypen gelten in der Regel nicht als geeignet für die Verwendung in der Grundlagenforschung. Dennoch können Daten von solchen Tieren, ähnlich wie klinische Fallberichte von Menschen, wichtige Einblicke in eine triadische Beziehung zwischen Genen, Gehirn und Kognition liefern, wie in früheren Arbeiten, einschließlich unserer, vertreten wurde12,59,60. Die in der vorliegenden Studie verwendete phänotypgesteuerte Strategie der kognitiven Genomik ist nützlich, um neue Kandidatengene zu untersuchen, die für bestimmte kognitive Phänotypen verantwortlich sind, da keine Vorauswahl von Zielgenen erforderlich ist. Wir gehen davon aus, dass dieser Ansatz zu einem besseren Verständnis der genetischen und neurobiologischen Mechanismen, die neuropsychiatrischen Erkrankungen zugrunde liegen, und zur Entwicklung nichtmenschlicher Primatenmodelle dieser Erkrankungen beitragen wird.

Für das erste Experiment zur neuronalen Grundlage der Überwachung sozialer Handlungen wurden drei männliche Affen verwendet [M. fuscata; M593 (im Alter von 5 Jahren, 6,2 kg), M1486 (im Alter von 6 Jahren, 5,1 kg) und M1488 (im Alter von 6 Jahren, 5,0 kg)]. Für das zweite Experiment zur neuronalen Grundlage der Überwachung sozialer Belohnungen wurden vier männliche Affen verwendet [M. fuscata; M639 (im Alter von 12 Jahren), M1140 (im Alter von 7 Jahren), M1969 (im Alter von 5 Jahren) und D (im Alter von 12 Jahren)]. Alle Affen, bis auf einen (D), wurden neuronalen Aufzeichnungen unterzogen. Diese Affen wurden in Einzelkäfigen gehalten, waren aber in der Lage, sowohl visuell als auch verbal miteinander zu kommunizieren. Die Tierpflege- und Versuchsprotokolle wurden vom Institutional Animal Care and Use Committee der National Institutes of Natural Sciences genehmigt und in Übereinstimmung mit den im US National Institutes of Health Guide for the Care and Use of Laboratory Animals beschriebenen Richtlinien durchgeführt. Die Berichterstattung über diese Studie erfolgt in Übereinstimmung mit den ARRIVE-Richtlinien.

Eine quadratische Platte wurde horizontal auf der Vorderseite eines Primatenstuhls platziert (Abb. 1A). Auf dem Panel waren vier Knöpfe angebracht: ein kreisförmiger auf der Vorderseite als Startknopf und drei rechteckige auf der gegenüberliegenden Seite als Zielknöpfe. Jeder Versuch begann, wenn ein Startknopf aufleuchtete. Die Affen mussten den Startknopf 0,7–1,3 s lang gedrückt halten. Einer der drei Zielknöpfe war als Hinweis zum Erreichen beleuchtet. Der Proband wurde 1,3 s nach dem Drücken der Zieltaste mit einem Wassertropfen belohnt, wenn die Reaktionszeit weniger als 3 s betrug. Als Rückmeldung für jeden Tastendruck wurde ein hoher Ton (1 kHz) ausgegeben. Die Position des richtigen Ziels blieb für einen Block von 11–17 Versuchen gleich.

Die Affen wurden zunächst darauf trainiert, individuell eine Umkehr-Lernaufgabe durchzuführen (nichtsoziale Umkehr-Lernaufgabe; Abb. 1B). Der Ablauf der Ereignisse war derselbe wie bei der visuell geführten Zielaufgabe, die Ziele wurden jedoch beleuchtet, nachdem die Versuchsperson den Startknopf erfolgreich gedrückt gehalten hatte. Nur einer der drei Knöpfe war das richtige Ziel und seine Position änderte sich nach jeweils 11–17 Versuchen ohne vorherige Ankündigung. Die Affen wurden 1,3 s nach dem Drücken des richtigen Ziels mit einem Wassertropfen belohnt. Anschließend wurden die Affen darauf trainiert, die Umkehrungs-Lernaufgabe mit einem anderen Affen durchzuführen (soziale Umkehrungs-Lernaufgabe; Abb. 2A). Für diese Aufgabe standen M1 (aufgezeichneter Affe oder Selbst) und M2 (Partner) einander gegenüber, wobei ihre Stuhlplatten nahe beieinander positioniert waren (Abstand = ~ 1 cm). M1 und M2 wurden unterschiedliche Rollen zugewiesen: Schauspieler und Beobachter. Die Abfolge der Ereignisse in jedem Versuch war im Wesentlichen die gleiche wie bei der nichtsozialen Umkehr-Lernaufgabe, aber nur die Zieltasten auf der Seite des Schauspielers waren beleuchtet. Der Beobachter musste während des gesamten Versuchs den Startknopf gedrückt halten. Die beiden Rollen wechselten nach jeweils drei Versuchen. Wenn die Wahl des Schauspielers richtig war, wurden beide Probanden belohnt. Keines der Themen wurde belohnt, wenn die Wahl des Schauspielers falsch war. Während der neuronalen Datenerfassung wurde M593 mit M1488 gepaart. In einigen späteren Sitzungen wurde M593 mit einem menschlichen Experimentator gepaart, während M1488 an einem anderen Experiment beteiligt war. Beachten Sie, dass sich der Anteil der Spiegelneuronen in M593 zwischen Affen und menschlichen Partnern nicht signifikant unterschied (PMv, P = 0,14; MPFC, P = 0,68; Chi-Quadrat-Test).

Die Affen M639, M1140 und M1969 (zusammen als M1 bezeichnet) wurden mit fraktalen visuellen Reizen für eine flüssige Belohnung konditioniert. Die Affen standen zunächst einem Objektpartner (einer Wassersammelflasche) als nichtsozialem Zustand gegenüber (Abb. 4A) und einige Tage später einem Affenpartner (Affe D) als sozialem Zustand (Abb. 4B). Die beiden Arten von Partnern wurden gemeinsam als M2 bezeichnet. Der zeitliche Ablauf der Ereignisse war zwischen den beiden Bedingungen derselbe, mit Ausnahme der unterschiedlichen Animiertheit des Partners.

Jeder Versuch begann mit der Präsentation eines visuellen fraktalen Reizes (188 × 202 mm) in der Mitte eines Monitors. Nach 1 s verschwand der Reiz und ein Versuchsergebnis (Lieferung oder Nichtlieferung einer Wasserbelohnung) wurde zuerst M2 und 1 s später M1 präsentiert. Das Ergebnis wurde auf der Grundlage der mit jedem Reiz verbundenen Belohnungswahrscheinlichkeiten bestimmt (siehe unten). Die Übergabe einer Belohnung an M2 und M1 wurde von einem tiefen (125 Hz) bzw. hohen (1 kHz) Ton begleitet.

Nach jeweils 120 Versuchen wurden abwechselnd zwei Versuchsblöcke durchgeführt: M1/Selbstvariable und M2/Partnervariable. Im M1-Variablenblock wurden drei verschiedene Reize verwendet; Jeder Reiz war mit unterschiedlichen Wahrscheinlichkeiten mit einer M1-Belohnung verbunden (P = 0,2, 0,5 und 0,75), während die drei Reize mit derselben M2-Belohnungswahrscheinlichkeit verbunden waren (P = 0,2). Im M2-Variablenblock wurden drei weitere Reize verwendet; Jeder Reiz war mit unterschiedlichen Wahrscheinlichkeiten mit einer M2-Belohnung verbunden (P = 0,2, 0,5 und 0,75), während die drei Reize mit derselben M1-Belohnungswahrscheinlichkeit verbunden waren (P = 0,2). Die Affen erhielten in beiden Blöcken insgesamt die gleiche Menge an Belohnungen. In keinem der beiden Blöcke wurden beide Tiere im selben Versuch belohnt. Daher hatte M1 nur dann die Möglichkeit, eine Belohnung zu erhalten, wenn M2 nicht belohnt worden war. Dies weist darauf hin, dass das Endergebnis in jedem Versuch M1-belohnt, M2-belohnt oder keiner der beiden belohnt wurde.

Die Affen wurden mit intramuskulären Injektionen von Ketamin-HCl (10 mg/kg) und Xylazin (1–2 mg/kg) oder Medetomidin (0,05 mg/kg) und Midazolam (0,25 mg/kg) anästhesiert. Der Zustand der Vollnarkose wurde mit Isofluran (0,8–2 %) aufrechterhalten. Nach der Freilegung des Schädels wurden Acrylschrauben angebracht, um Zahnkopfimplantate aus Acryl unter aseptischen chirurgischen Bedingungen am Schädel zu befestigen. Ein nichtmetallischer Kopfhalter und Aufnahmekammern wurden stereotaktisch positioniert und mit Dentalacryl gesichert. Die Kraniotomie wurde durchgeführt, nachdem den Affen die zuvor beschriebenen Verhaltensweisen beigebracht worden waren. Nach der Operation wurden Antibiotika und Schmerzmittel verabreicht.

Die Stimuluspräsentation, die Erfassung von Verhaltensdaten und die Bereitstellung von Belohnungen wurden von einem Personalcomputer gesteuert, auf dem MATLAB (MathWorks Inc., Natick, MA, USA) mit der MonkeyLogic-Toolbox61 ausgeführt wurde. Die Wasserbelohnung wurde durch einen Auslauf unter der Steuerung eines Magnetventils außerhalb eines schallgedämpften Raums abgegeben. Leckbewegungen wurden mit 1 kHz abgetastet, gefiltert (100–200 kHz) und mit einem am Belohnungsauslauf angebrachten Vibrationssensor (AE-9922; NF Corporation) verstärkt. Die Augenposition wurde mithilfe eines Infrarot-Video-Tracking-Systems mit einer Zeitauflösung von 500 Hz und einer räumlichen Auflösung von 0,1° überwacht (iRecHS2, Human Informatics Research Institute, National Institute of Advanced Industrial Science and Technology). Die offenen Bewegungen der Affen wurden kontinuierlich mithilfe eines maßgeschneiderten Videoaufzeichnungssystems auf MATLAB überwacht.

Für elektrophysiologische Experimente wurden Einzelaktivität und LFPs unter Verwendung von Mehrfachkontaktelektroden (U- oder S-Sonde, Plexon Inc., Dallas, TX, USA) aufgezeichnet. Diese Elektroden bestanden aus 16 Kanälen, die linear mit einem Abstand von 200 μm und einer Impedanz von 0,3–0,5 MΩ bei 1 kHz angeordnet waren. Für Einzelaufzeichnungen wurden die Signale verstärkt und bandpassgefiltert (150 Hz bis 8 kHz; OmniPlex-System; Plexon Inc.), und dann wurde die Aktivität jeder Einheit online unter Verwendung eines Template-Matching-Spike-Diskriminators (SortClient; Plexon Inc.) isoliert .) oder offline auf Basis von Wellenformfunktionen (Offline Sorter, Plexon Inc.). Cluster, die nicht klar vom Rauschen abgegrenzt waren, wurden ausgeschlossen. In isolierten Clustern wurden vermutlich einzelne Einheiten mit Intervallen zwischen den Spitzen von weniger als 2 ms ausgeschlossen. Im zweidimensionalen Merkmalsraum der Hauptkomponenten wurden Werte mit einem Mahalanobis-Abstand von mehr als ± 3 SD (Standardabweichung) vom Schwerpunkt des Clusters entlang der Hauptachse als Ausreißer klassifiziert und ausgeschlossen. Für LFP-Aufzeichnungen wurden die Signale bandpassgefiltert (0,2–500 Hz) und mit 1 kHz digitalisiert (OmniPlex-System; Plexon Inc.). In jeder Sitzung wurde ein ölbetriebener Mikromanipulator (MO-97A oder MO-971A; Narishige, Tokio, Japan) verwendet, um die Sonde durch ein Führungsrohr aus rostfreiem Stahl zu bewegen, das von einem Gitter an Ort und Stelle gehalten wurde. Das Raster ermöglichte die Aufzeichnung von Durchdringungen mit einer räumlichen Auflösung von 0,5 mm.

Wir haben zunächst das frontale Augenfeld (FEF) kartiert, indem wir die rostrale Bank des Sulcus arcuata mithilfe intrakortikaler Mikrostimulation (ICMS; kathodische Impulse von 0,2 ms Dauer bei 333 Hz, 11 oder 44 Impulse) untersucht haben. Der FEF wurde durch sakkadische Augenbewegungen identifiziert, die durch ICMS mit niedrigen Schwellenwerten62 (typischerweise 11 Impulse mit einer Stromstärke von < 50 μA) hervorgerufen wurden. Während der Kartierung zeigten einige Durchdringungen keine neuronale Aktivität unmittelbar hinter dem FEF, dessen Koordination als Ausläufer des Sulcus arcuata festgestellt wurde. Die Region unmittelbar hinter und ventral des bogenförmigen Sporns wurde als PMv definiert. Auch durch ICMS hervorgerufene Distalbewegungen wurden in dieser Region bestätigt. Wir haben auch „klinisch“ die Reaktionseigenschaften von Neuronen untersucht, die während der physiologischen Kartierung auftreten63,64. Beispielsweise wurden neuronale Reaktionen überwacht, wenn die Affen oder der Experimentator eine Greifbewegung nach einem Nahrungsmittel ausführten, um die Spiegeleigenschaften zu testen.

Der MPFC enthält den präfrontalen Bereich 9 und den kaudal angrenzenden präsupplementären motorischen Bereich (Prä-SMA). Die Prä-SMA war durch komplexe Bewegungen mehrerer Gelenke nach ICMS (44 Impulse) und bevorzugte Reaktionen auf visuelle Reize gegenüber somatosensorischen Reizen gekennzeichnet65. Der am weitesten rostral gelegene Teil der Aufnahmestelle lag 12 mm vor der physiologischen Grenze zwischen Prä-SMA und SMA.

Die Aufnahmen vom DMN stammten hauptsächlich aus der Substantia nigra pars compacta (SNc) und dem ventralen Tegmentalbereich (VTA). Um diese Regionen zu identifizieren, verwendeten wir die Substantia nigra pars reticulata (SNr) und den dritten Hirnnerv als Orientierungspunkte. SNr-Neuronen zeigten eine hochfrequente spontane Entladung, die häufig durch visuelle Stimulation oder sakkadische Augenbewegungen gehemmt wurde66. Der dritte Hirnnerv zeigte ein regelmäßiges und tonisches Feuern mit auffällig hoher Frequenz, das eng mit der Augenposition zusammenhängt. Vermutliche Dopamin-Neuronen im SNc und VTA wurden anhand ihrer Feuerungseigenschaften identifiziert: unregelmäßiges Feuern mit geringen spontanen Entladungsraten (~ 5 Hz), breiten Spitzenpotentialen und phasischer Erregung als Reaktion auf unerwartete Belohnungen. Der Aufnahmeort wurde durch histologische Untersuchungen bestätigt14.

Obwohl keine statistischen Methoden zur Vorabbestimmung der Stichprobengrößen verwendet wurden, ähnelten unsere Stichprobengrößen denen in früheren Studien13,14. Alle gut isolierten Neuronen wurden in die neuronalen Aufzeichnungen einbezogen, um Stichprobenverzerrungen zu vermeiden. Bei den an der Datenerhebung und -analyse beteiligten Forschern wurde keine Verblindung vorgenommen. Sofern nicht anders angegeben, wurden keine Daten ausgeschlossen. Alle statistischen Verfahren wurden durch zweiseitige Tests bewertet und mit der MATLAB Statistics and Machine Learning Toolbox, der Signal Processing Toolbox, der Parallel Computing Toolbox, der Control System Toolbox und der Multivariate Granger Causality Toolbox (Version 2018b und 2020b; MathWorks Inc.) durchgeführt.

Der Fortschritt beim Aufgabenlernen wurde mithilfe eines Bewertungssystems bewertet (Abb. 1C). Konkret wurde einem Versuch, bei dem die Affen das richtige Ziel im vorherigen Block wählten (d. h. das falsche Ziel im aktuellen Block), ein Wert von −1 zugewiesen, der Wert 0 wurde der Wahl des richtigen Ziels im aktuellen Block zugewiesen. und + 1 wurde der Wahl des verbleibenden Ziels zugewiesen, das weder im vorherigen noch im aktuellen Block korrekt war. Aufgrund der unvorhersehbaren Natur von Blockwechseln war ein Wert von –1 das typische Ergebnis im ersten Versuch in jedem Block (dh Wechselversuch). Von gut trainierten Affen wurde erwartet, dass sie ihre Wahl im nächsten Versuch ändern, was bei gleicher Häufigkeit zu Werten von 0 oder 1 führte. Daher sollte der über die Blöcke gemittelte Wert im zweiten Versuch positiv sein, wenn der optimale Zielwechsel dominiert, wohingegen der Wert negativ sein sollte, wenn anhaltende Fehler dominieren.

Um die Leistung von M1 nach dem Fehler von M2 in Versuchen ohne Wechsel („Wahlfehler“) zu bewerten, haben wir Versuche mit M1-Akteuren ausgewählt, die die folgenden zwei Bedingungen erfüllten: (1) dem Versuch mit M1-Akteuren ging unmittelbar der Wahlfehler von M2 voraus und ( 2) Das richtige Ziel im aktuellen Block wurde von einem der beiden Affen ausgewählt, bevor M2 einen Auswahlfehler machte. Beachten Sie, dass die optimale Leistung von M1 in dieser Situation darin bestand, kontinuierlich das richtige Ziel im aktuellen Block auszuwählen.

Um die Leistung von M1 nach dem Fehler von M2 in Wechselversuchen zu bewerten (Fall „Wechselfehler“), haben wir Versuche mit M1-Akteuren ausgewählt, die die folgenden zwei Bedingungen erfüllten: (1) Dem Versuch mit M1-Akteuren ging im ersten Versuch unmittelbar ein Wechselfehler von M2 voraus des aktuellen Blocks und (2) im Wechselversuch wählte M2 das richtige Ziel im vorhergehenden Block. Beachten Sie, dass die optimale Leistung von M1 in dieser Situation darin bestand, eines der beiden Ziele auszuwählen, die von M2 im Wechselversuch nicht ausgewählt wurden.

Neuronale Aktivitäten wurden in einem Kontrollzeitraum (0–600 ms vor dem Einsetzen des Ziels) und einem Peri-Aktionszeitraum (von 400 ms vor bis 200 ms nach dem Drücken der Zieltaste) quantifiziert. Anschließend wurde eine Reihe von Analysen durchgeführt, um einzelne Neuronen wie zuvor13 wie folgt in Selbst-, Spiegel- und Partnertypen (Tabellen 1 und 2) zu klassifizieren. Zunächst wurden die Auswirkungen der beiden Faktoren [Agent (selbst oder Partner) und Leistungsergebnis (richtig oder falsch)] im Peri-Aktionszeitraum durch eine zweifache Varianzanalyse untersucht (P < 0,05). Neuronen mit einer signifikanten Hauptwirkung des Wirkstoffs wurden als agentenselektiv (Selbst- oder Partnertyp) beurteilt. Neuronen wurden als Selbsttyp definiert, wenn ihre Aktivitäten in der Peri-Aktionsperiode in Selbstaktionsversuchen signifikant höher (erregend) oder niedriger (hemmend) waren als in Partneraktionsversuchen (P < 0,05, Tukey-Kramer-Post-hoc-Test). und ihre Aktivitäten in der Peri-Aktionsperiode waren signifikant höher (erregend) oder niedriger (hemmend) als diejenigen in der Kontrollperiode (P < 0,05, gepaarter t-Test). Neuronen wurden als Partnertyp definiert, wenn ihre Aktivitäten in der Peri-Aktionsperiode in Partner-Aktionsversuchen signifikant höher (erregend) oder niedriger (hemmend) waren als in Selbstaktionsversuchen (P < 0,05, Tukey-Kramer-Post-hoc-Test). und ihre Aktivitäten in der Peri-Aktionsperiode waren signifikant höher (erregend) oder niedriger (hemmend) als diejenigen in der Kontrollperiode (P < 0,05, gepaarter t-Test). Schließlich wurden Neuronen ohne signifikante Hauptwirkung des Wirkstoffs als Spiegeltyp klassifiziert, wenn ihre Aktivitäten in der Periaktionsperiode signifikant höher (erregend) oder niedriger (hemmend) waren als die in der Kontrollperiode (P < 0,05, gepaarte t- Test) sowohl in Eigenhandlungsversuchen als auch in Partnerhandlungsversuchen.

Um die Antwortgröße von Spiegelneuronen zwischen M593 und Kontrollaffen (M1486 und M1488) zu vergleichen, haben wir den absoluten Wert der Unterschiede in den Feuerraten zwischen der Kontrollperiode und der Periaktionsperiode für jedes Neuron berechnet (Abb. S4). Die Signifikanz des Unterschieds wurde mithilfe des zweiseitigen Welch-T-Tests (P < 0,05) getrennt für die korrekten Selbstaktions- und Partneraktionsversuche getestet.

Neuronale Aktivitäten wurden während einer frühen (151–450 ms ab Reizbeginn) und späten (701–1000 ms ab Reizbeginn) Epoche der Reizperiode quantifiziert. Die Bedeutung der Assoziationen zwischen Aktivität und variabler Belohnungswahrscheinlichkeit wurde mit linearer Regression getrennt in den M1-Variablen- und M2-Variablenblöcken bewertet und für jedes Neuron wurden angepasste Steigungen und Achsenabschnitte erhalten. Auf der Grundlage der Signifikanz des Steigungskoeffizienten (P < 0,01) wurde jedes Neuron in einen der vier zuvor berichteten Typen eingeteilt14: Selbst, Partner, Spiegel und Wert (Tabellen S1 und S2). Die Neuronen vom Selbsttyp wurden als solche definiert, die nur im M1-Variablenblock einen signifikanten Steigungskoeffizienten (entweder positiv oder negativ) aufwiesen. Die Neuronen vom Partnertyp wurden als diejenigen definiert, die nur im M2-Variablenblock einen signifikanten Steigungskoeffizienten (entweder positiv oder negativ) aufwiesen. Die Neuronen vom Spiegeltyp zeigten einen signifikanten Steigungskoeffizienten sowohl in M1-Variablen- als auch in M2-Variablenblöcken in derselben Richtung (dh beide positiv oder beide negativ). Die Neuronen vom Werttyp zeigten einen signifikanten Steigungskoeffizienten sowohl in M1-Variablen- als auch in M2-Variablenblöcken in die entgegengesetzte Richtung.

Die Blickpositionen von M1 innerhalb einer bestimmten Region of Interest (ROI) wurden quantifiziert. In der Lernaufgabe zur sozialen Umkehrung wurde der Anteil des Blicks von M1 auf das richtige Ziel von M2 (M2-Ziel-ROI) während eines Zeitraums von 400–200 ms vor dem Drücken des Ziels von M2 quantifiziert (Abb. 2D). Beim sozialen Pawlowschen Konditionierungsverfahren wurde der Anteil des Blicks von M1 auf den visuellen Reiz auf dem Monitor (Reiz-ROI) während der frühen (151–450 ms) und späten (701–1000 ms) Epochen in der Reizpräsentationsperiode quantifiziert (Abb. 4D). Darüber hinaus wurden die Anteile des Blicks von M1 auf M2 (Partner-ROI) und der Spout-Region von M1 (Selbst-Spout-ROI) in M2-belohnten Versuchen 100–500 ms nach Beginn der Belohnung quantifiziert (Abb. 4G).

Wenn das Ausmaß der Leckbewegung an zwei aufeinanderfolgenden Tagen signifikant mit den variablen Belohnungswahrscheinlichkeiten im M1-Variablen- oder M2-Variablenblock korrelierte (P < 0,01, Korrelationstest nach Spearman), wurde der erste Tag als der Tag der Leckdifferenzierung definiert den entsprechenden Block (Abb. 4A,B). Diese Analyse wurde für einen Zeitraum von 401–700 ms bzw. 701–1000 ms nach Einsetzen des Reizes in den Blöcken M1-Variable und M2-Variable durchgeführt.

Das Ausmaß der subjektiven Wertmodulation während der Stimuluspräsentationsperiode wurde durch die Berechnung einer Leckquote quantifiziert. Die Leckquotienten im selbstvariablen Block wurden als Leckreaktionen in den Versuchen mit dem höchsten Wert (d. h. Selbstbelohnungswahrscheinlichkeit = 0,75) dividiert durch die Reaktionen in den Versuchen mit dem niedrigsten Wert (Wahrscheinlichkeit der Selbstbelohnung = 0,25) definiert. Die Leckquoten im Partnervariablenblock wurden als Leckreaktionen in den Versuchen mit dem höchsten Wert (Partner-Belohnungs-Wahrscheinlichkeit = 0,25) dividiert durch diejenigen in den Versuchen mit dem niedrigsten Wert (Partner-Belohnungs-Wahrscheinlichkeit = 0,75) definiert. Für diese Berechnung wurden nur Datenwerte ungleich Null verwendet. Ausreißer wurden als Datenwerte definiert, die mehr als 3 SD vom Mittelwert entfernt waren, und wurden von der Analyse ausgeschlossen.

Zur Erstellung von Spektrogrammen von LFPs im PMv und MPFC wurde die Leistung in jedem Frequenzband in 1-ms- und 1-Hz-Schritten von 1 bis 50 Hz berechnet (Abb. 3). Die resultierenden Spektrogramme wurden pro Frequenz unter Verwendung der Aktivität 0–500 ms vor dem Einsetzen des Ziels auf den Z-Score normalisiert und über die Sitzungen gemittelt. Die Stärke der Aktivität (23–30 Hz) im High-Beta-Band wurde durch Mittelung des Z-Score-Spektrogramms 0–600 ms vor dem Drücken der Zieltaste quantifiziert, das dann einem zweiseitigen Student-t-Test (P < 0,05), um die Signifikanz der Differenz von Null zu bestimmen. Auch die Stärke der Aktivität im Gammaband (31–55 Hz) wurde auf die gleiche Weise quantifiziert und zwischen den Affen verglichen (zweiseitiger Welch-T-Test).

Um die Latenz und Amplitude der LFP-Reaktionen zwischen den Affen quantitativ zu vergleichen, wurden rohe LFP-Signale über Kanäle und Versuche hinweg gemittelt, um die korrekte Eigen- und Partneraktion zu ermitteln, und dann mit der Basisaktivität (0–500 ms vor dem Einsetzen der Zieltaste) normalisiert. unter Verwendung eines Z-Score-Normalisierungsverfahrens. Die Amplitude wurde anhand des Durchschnitts der absoluten Z-Score-Werte während 31–180 und 31–150 ms nach dem Einsetzen der Zieltaste für PMv bzw. MPFC berechnet. Die Latenz wurde als das erste Bin definiert, bei dem die Z-Score-Werte für mindestens 3 aufeinanderfolgende Bins (1-ms-Auflösung) 1,5 SD überstiegen. Datenwerte, die innerhalb von 30 ms nach dem Einsetzen der Zieltaste aufgezeichnet wurden, wurden ausgeschlossen.

Um die Latenz und Amplitude der LFP-Reaktionen zu bewerten, wurden rohe LFP-Signale über Kontakte und Versuche gemittelt und dann mit der Basisaktivität (0–500 ms vor Beginn des Reizes) mithilfe eines Z-Score-Normalisierungsverfahrens normalisiert (Abb. 5A–C). Die Amplitude wurde unter Verwendung des Integrals der absoluten Z-Score-Werte während 51–150 und 26–125 ms nach Beginn des Reizes für DMN bzw. MPFC berechnet. Die Latenz wurde als das erste Bin definiert, bei dem die Z-Score-Werte mindestens 30 aufeinanderfolgende Bins lang 3 SD überstiegen (1-ms-Auflösung). Datenwerte, die innerhalb von 51 bzw. 26 ms nach Beginn des Stimulus von DMN bzw. MPFC aufgezeichnet wurden, wurden ausgeschlossen. Für vermutete einzelne Dopamin-Neuronen wurde die Latenz als der Bereich mit der Spitzenamplitude (1-ms-Auflösung) definiert.

Um Unterschiede in den neuronalen Aktivitäten zwischen den Affen in der Lernaufgabe zur sozialen Umkehrung zu visualisieren, haben wir PCA auf Matrixdaten der Amplitude und Latenz von LFP-Reaktionen im PMv und MPFC angewendet. Pro Kontakt (Zeilen) wurde eine Matrix der Amplitude und Latenz in korrekten Selbsthandlungsversuchen und korrekten Partnerhandlungsversuchen (Spalten) erhalten, und die Matrizen über Sitzungen und Probanden hinweg wurden entlang der Zeilen verkettet. Die resultierende Matrix wurde dann an PCA verfüttert und die ersten beiden Hauptkomponenten wurden verwendet, um die Verteilungsunterschiede zwischen den Affen zu untersuchen. Die gleichen Verfahren wurden auf LFP-Antworten im DMN und MPFC während des sozialen Pawlowschen Konditionierungsverfahrens angewendet; Hier wurden die Matrixspalten mit der Amplitude und Latenz in den M1-Variablen- und M2-Variablenblöcken erstellt. Diese Matrixdaten in jeder Gehirnregion wurden separat erstellt und analysiert. Für PMv und MPFC wurden LFP-Signale in allen Kontakten verwendet. Für das DMN wurden LFP-Signale in Kontakten verwendet, bei denen die Einheitsaktivität von vermuteten Dopamin-Neuronen aufgezeichnet wurde.

Die erste Ableitung der LFPs von benachbarten Kontakten wurde pro Elektrode in Oberflächenrichtung berechnet, um 15 bipolare LFPs zu erzeugen. Durch dieses Verfahren wurden potenzielle Artefakte und Störkorrelationen zwischen den Elektrodenkanälen reduziert, was zu einer räumlich präziseren Auswertung der Signalinteraktion führte. Bipolare LFPs aller einzelnen Versuche rund um den Reizbeginn (5 s, − 2,0 bis + 3,0 s nach Reizbeginn) wurden verkettet, um eine lange Zeitreihe zu erzeugen, die mit einer komplexen Morlet-Wavelet-Funktion gefaltet und in die ursprünglichen 5-s-LFP-Segmente unterteilt wurde. Die Kohärenz wurde für die LFP-Paare zwischen MPFC und DMN berechnet (1–128 Hz in einem logarithmischen Schritt, n = 24). Jede Kohärenz wurde normalisiert, indem die Basiskohärenzsignale (0–500 ms vor Beginn des Stimulus) von den Kohärenzsignalen der Stimulusperiode subtrahiert wurden (Abb. 5D). Quantifizierung der Kohärenzstärken in Delta- bis hohen Gamma-Frequenzbändern (δ, 1–3 Hz; θ, 4–7 Hz; α, 8–12 Hz; niedriges β, 13–20 Hz; hohes β, 21–30). Hz; niedriges γ, 31–49 Hz; hohes γ, 50–128 Hz), die gemittelten Werte wurden in jedem Band verwendet (Abb. S8).

In einem Versuch, den Informationsfluss zwischen MPFC und DMN zu bewerten, wurde die Granger-Kausalitätsanalyse (GC)67 unter Verwendung eines multivariaten linearen vektorautoregressiven Modells (MVAR)68 auf die bipolaren LFPs angewendet, die gleichzeitig aus den beiden Regionen aufgezeichnet wurden (Abb. 5E). Die bipolaren LFP-Segmente in der frühen und späten Reizepoche wurden in jedem Block separat analysiert. Akaike-Informationskriterien wurden verwendet, um die beste Modellordnung bis zu 50 ms abzuschätzen. Die MVAR-Modellparameter für die ausgewählte Modellordnung wurden mithilfe der gewöhnlichen Regression der kleinsten Quadrate geschätzt. Die Autokovarianzsequenz aus den MVAR-Parametern wurde für die LFP-Zeitreihendaten ohne die Probleme der Kollinearität, Nichtstationarität oder Heteroskedastizität berechnet67,68. Daten mit solchen Problemen wurden ausgeschlossen. Schließlich wurde die paarweise bedingte GC im Zeitbereich mithilfe von F-Tests mit der Rate falscher Entdeckungen (Q < 0,05) geschätzt. Für quantitative Vergleiche wurde die Anzahl der Kanalpaare mit signifikantem GC für die MPFC-zu-DMN-Richtung und die DMN-zu-MPFC-Richtung gezählt.

Exon-Sequenzierung (Exom), die auf 503 menschliche Gene im Zusammenhang mit neuropsychiatrischen Erkrankungen abzielt, wurde bei 1235 Makaken durchgeführt, darunter M593, M639, M1486, M1488, M1140 und M1969 (M. fuscata, n = 789; M. fascicularis, n = 326; M . Mulatte, n = 120). Wir haben Adaptersequenzen und Basen geringer Qualität gekürzt und sie mit bwa-mem (Version 0.7.17)69 auf rheMac10 abgebildet. Downstream-Analysen für Variantenaufrufe wurden mit SAMtools (Version 1.4.1)70, Picard Tools MarkDuplicates (Version 2.24.0) (http://broadinstitute.github.io/picard/) und GATK HaplotypeCaller (Version 4.2.0.0) durchgeführt. (Genome Analysis Toolkit) Softwaretools71,72. SnpEff (Version 5.0e) wurde verwendet, um die Varianten und ihre möglichen Mutationseffekte auf assoziierte Transkripte zu kommentieren73; Darüber hinaus wurden Mutationen mit Funktionsverlust, wie z. B. Spleißakzeptor-/Donorstellenmutationen, Start-Codon-Verlustmutationen und Stop-Codon-Gewinn-/Verlustmutationen, erhalten. Das Genannotationsmodell basierte auf NCBI (Version 103) und Ensembl (Version 104).

Alle Daten, die zur Bewertung der Schlussfolgerungen des Papiers erforderlich sind, sind im Papier und in den Zusatzinformationen enthalten.

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Die Autoren danken S. Tomatsu, I. Yokoi, N. Goda und A. Uematsu für hilfreiche Diskussionen; und M. Togawa, Y. Yamanishi, S. Jochi, C. Usui, H. Ishikawa, K. Noguchi und A. Shibata für technische Unterstützung. Japanische Affen wurden vom National Bio-Resource Project „Japanese Macaques“ der Japan Agency for Medical Research and Development, AMED, zur Verfügung gestellt.

Diese Forschung wurde von AMED unter den Fördernummern JP21dm0107145 und JP22dm0307005 (an MI) unterstützt; Zuschüsse für die Japan Society for the Promotion of Science unter den Zuschussnummern 19H05467 (an TN) und 19H04920 (an AN); und gemeinsames Forschungsprogramm der National Institutes of Natural Sciences unter der Fördernummer 01111901 (an YG).

Diese Autoren haben gleichermaßen beigetragen: Taihei Ninomiya und Atsushi Noritake.

Abteilung für Verhaltensentwicklung, Abteilung für Systemneurowissenschaften, National Institute for Physiological Sciences, National Institutes of Natural Sciences, Okazaki, 444-8585, Japan

Taihei Ninomiya, Atsushi Noritake, Yasuhiro Go und Masaki Isoda

Abteilung für Physiologische Wissenschaften, School of Life Science, The Graduate University for Advanced Studies (SOKENDAI), Hayama, 240-0193, Japan

Taihei Ninomiya, Atsushi Noritake, Yasuhiro Go und Masaki Isoda

Forschungsgruppe für kognitive Genomik, Exploratory Research Center on Life and Living Systems (ExCELLS), National Institutes of Natural Sciences, Okazaki, 444-8585, Japan

Shoji Tatsumoto & Yasuhiro Go

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MI hat das Projekt konzipiert. TN, AN, YG und MI haben das Projekt entworfen. TN und AN führten Verhaltensexperimente und neurophysiologische Experimente durch. ST und YG führten eine Exomanalyse durch. Alle Autoren diskutierten die Daten. MI und YG haben das Manuskript mit Beiträgen von TN, AN und ST geschrieben

Korrespondenz mit Masaki Isoda.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Ninomiya, T., Noritake, A., Tatsumoto, S. et al. Kognitive Genomik der Lernverzögerung und der geringen Überwachung der sozialen Leistung bei Makaken. Sci Rep 12, 16539 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-20948-4

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Eingegangen: 20. April 2022

Angenommen: 21. September 2022

Veröffentlicht: 03. Oktober 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-20948-4

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